#富甲医方征文赛# 这些年，在投资医药公司的过程中，我渐渐形成了一套自己的医药投资体系，虽有不足，但我也自感满意。言简意赅，我将我的医药投资分为三类：一、具有良好现金流的消费龙头中药，以云南白药为代表；二、平台型发展的医疗企业，以爱尔眼科、乐普医疗为代表；三、具有良好销售能力（营销能力非常重要）的生物药企业，以恒瑞、复星医药为代表。 近些年，我的医药投资在第三类的权重越来越高，这也是我今天想重点阐述的——生物药投资。
1.何为生物药？ 生物药是指综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和 断的制品。 广义的生物药包括酶、细胞因子、激素、抗体、疫苗、血液制品、基因治疗药物、细胞治疗药物等几大类。20 世纪 70 年代基因重组及克隆技术的发展开启了生物技术研究的新时代。 生物技术最早应用于从人体内提取胰岛素，以此替代过去从动物体内提取的方式。1986 年，第一个抗体药 Muromonab OKT3 获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，生物大分子药的发展进入了一个新的时代。 2.生物药与化学药的区别 生物大分子药与传统化学药相比，最显著的是它们的分子量差别较大:传统化学药大都为小分子，通常分子量 而生物大分子药大多为蛋白质，其分子量巨大，通常>5000 Da，蛋白质空间结构复杂，以单抗药物为例，其分子量已经达到了 150-160 kDa。 生物药不仅分子量大，结构也比化学药更复杂，因此其研发和生产难度均高于传统化学药。此外，不同于传统化学药，生物药的仿制难度也很大，尤其是对于单抗类药物来说，仿制过程几乎相当于一次重新研发。 著名跨国药企诺华旗下的仿制药子公司山德士认为:一种典型的化学仿制药的仿制成本为 200-300 万美元，而生物仿制药的成本则高达 7500 万美元-2.5 亿美元。因此生物大分子药的专利过期之后，由于仿制难度大、成本高，仿制药对原研药的冲击没有传统化学药那样强烈。 总体来看，生物大分子药，尤其是抗体药，相比传统化学药最突出的优点就在于靶向性高，选择性好，因此疗效确切、副作用小。不过，生物大分子药相比传统化药也有一些缺点，比如膜透过性差(不易进入细胞，很难突破血脑屏障)、部分具有免疫原性等。
3.生物药研发生产的特点 生物药研发生产主要包括药物发现、临床前研究、临床试验和商业化生产等阶段。从药物发现开始，到临床研究申请(IND)前，大概需要 3-6 年，期间要完成临床前研究，包括工艺开发、技术转移和制造生产三个步骤。 IND 审核批准通过后，可以进行临床试验，临床试验一般至少需要进行 I、II、III 三期，这个阶段需要 6-7 年，在临床试验成功后可向 FDA提交生物制品上市许可申请(BLA)。 FDA 受理申请文件后，需要进行生物制品上市许可申请批准前检查(PAI)，审核通过后，药品可以开始生产上市，这一阶段大概需要 0.5-2 年。生物药研发整个流程下来平均需要消耗 9.5-15 年的时间，其时间成本、人力物力的投入都是巨大的。
4.生物类似药
由于制造工艺和分子本身的特点，生物大分子药很难做到和原研药结构和功能完全相同，只能尽可能做到相似，因此被称为生物类似药。
欧盟、美国、中国和 WHO 分别给出了生物类似药的定义，尽管描述不完全相同，但核心思想一致，即生物类似药需与原研尽可能相似，有差异的地方不会影响其安全性和有效性。 5.Me-too 类新药 生物类似药在价格和成功率等方面具有优势，但生物类似药需要面临一个时间等待的问题，原研药专利不到期，类似药无法上市，或者是冒着极大的侵权风险上市。而创新药的研制对各方面的要求都很高，需要强大的研发能力，充裕的资金供应，及能承受高失败风险的能力。而介于两者之间的一个很好选择就是 Me-too 药。 Me-too 药是指为了规避已上市药品的专利权，通过对已上市药品进行结构改造或修饰，获得等同疗效的专利新药。Me-too 药平衡了创新药和仿制药的特点，具有较高的研发性价比，数据显示，1986-2009 年，FDA 批准的 614 个新分子实体，大部分都是旧药修饰获得的 Me-too药。 6.PD-1/PD-L1抗体 随着免疫治疗时代的到来，自 2014 年第一个 PD-1 抑制剂上市以来，以免疫检测点为靶点的抗体药开始崭露头角。 虽然 Opdivo 是全球第二个上市的 PD-1 单抗，但其 2016 年的销售额已超过 45亿美元，Tecentriq 在 2016 年 5 月才获批第一个适应症膀胱癌，10 月份获批第二个适应症非小细胞肺癌，上市半年的销售额已达到 1.57 亿美元，说明了这些药扩张能力极强，市场空间巨大。 7.CAR-T CAR-T 细胞疗法为近年来最具颠覆性的新兴生物技术之一 CAR-T，全称是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体 T细胞，这是一个出现了很多年但近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。 和普通免疫细胞治疗类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是具有更高的肿瘤免疫特异性，能对肿瘤细胞产生长期的特异性免疫作用。 CAR 技术自 1989 年起，经过三代演进:第一代只有 T 细胞刺激因子，没有共刺激因子;第二代只有单个共刺激因子;第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验，对 CAR 的有效性有显著提高。 8.生物药企业投资逻辑: 1) 患者刚需:肿瘤为代表的恶性疾病是生物药的主要适应症，患者对于有效药物 的需求强烈; 2)渗透率提升:生物药增速虽然快，但是以抗体药为代表的新 一代生物药的渗透率仍然很低，潜在市场巨大; 3)进口替代:原研进口药物 价格昂贵，性价比极高的国产生物类似药和 me-too 药上市，将为更多的患者 带来治疗的机会，有望实现进口替代; 4)海外市场:生物药研发是国内与国基础数据际最为接近的领域之一，随着国家政策和制药企业的国际化，生物药“出海”的趋势明显。
9.国内几种大单抗品种的研发进展情况： 利妥昔单抗 利妥昔单抗原研药企为罗氏,该药是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的单克隆抗体,1997年和1998年6月分别在美国与欧盟获批上市。
2008年4月21日利妥昔单抗进入中国，商品名为美罗华，是罗氏单抗的三巨头之一（分别为利妥昔单抗/美罗华、贝伐珠单抗/安维汀和曲妥珠单抗/赫赛汀）。目前，复星医药复宏汉霖的利妥昔单抗注射液即将上市，这是中国本土企业报产的首个生物类似药，有望成为国内首个生物类似药。利妥昔单抗注射液(重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液)是复星医药自主研发的大分子生物类似药，主要适用于非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎的治疗。 除此之外，信达生物、神州细胞工程两家公司的产品进入临床Ⅲ期，中信国健已撤回。 阿达木单抗 阿达木单抗由艾伯维研发,于2002年12月31日获得美国FDA批准,2003年9月8日获欧盟EMA批准，是全球生物制剂的明星产品，连续多年全球生物药品销售量第一。
2010年2月26日阿达木单抗进入中国，商品名为修美乐，目前国内阿达木单抗研发近20家企业。其中信达生物和百奥泰生物、复星医药的复宏汉霖进入临床Ⅲ期，康宁杰瑞、通化东宝生物科技等进入临床Ⅰ期。 英夫利昔单抗 英夫利昔单抗是一种抗肿瘤坏死因子α的单克隆抗体药物，由Janssen公司研发，分别于1998年8月和1999年8月获得FDA和EMA批准上市。该药能与TNFα结合，并中和TNFα的生理活性而发挥抗炎作用，用于治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病。
英夫利昔单抗2007年5月17日进入中国，商品名为类克。目前百迈博的英夫利昔单抗已申报生产并拿到批件，属于临床数据自查核查品种，海正药业进入临床Ⅲ期，其余在临床早期阶段。 依那西普 依那西普是重组人TNF受体和人IgG-Fc的融合蛋白药物，最早由安进公司研发，分别于1998年11月和2000年2月获FDA和EMA批准上市。该药物通过中和TNFα的体内活性而发挥抗炎作用，用于类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和强制性脊柱炎共5种适应证的治疗。
依那西普2010年2月26日进入中国，商品名为恩利，国内依那西普仿制较早，中信国健的益赛普2005年获批上市，远早于2010年恩利进入国内的时间；此外还有强克（上海赛金、2011年上市）、安佰诺（浙江海正、2015年上市）两个TNFα融合蛋白同类产品，但是这三个产品并非真正意义的生物类似药，它们都是按照旧法规按新药申报，另外在结构上和依那西普有差异，临床试验并没有按照头对头地设计。 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是罗氏旗下的基因泰克的原研产品，适应症为过表达 HER-2 的乳腺癌和过表达 HER-2 的转移性胃癌和转移性食管胃交界癌。
曲妥珠单抗2002年9月5日进入中国，商品名为赫赛汀。目前复星医药复宏汉霖、嘉和生物和安科生物的研发已进入临床Ⅲ期，华兰基因工程等已进入临床Ⅰ期，中信国健已撤回。 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是罗氏（基因泰克）研发的抗血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体，用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等各类转移性癌症。2004年2月26日和2005年1月12日分获FDA和EMA批准上市。
贝伐珠单抗2010年2月26日进入中国，商品名安维汀。目前国内的齐鲁制药和信达生物研发已进入临床Ⅲ期，复星医药复宏汉霖等公司进入Ⅰ期临床试验。
10.国内生物药龙头企业——复星医药的投资价值简析
从估值和未来发展两方面，复星医药目前是我最看好的国内生物药企业。我之前也总结过关于复星医药的投资逻辑，简言之：
复星的研发投入即将迎来开花结果“丰收期”，未来五年，单抗、CAR-T、肺癌诊疗机器人将陆续上市，每个产品都是十亿甚至几十亿级别的重磅产品，业绩将迎来加速，步入一个新的台阶。 同时，由于复星的扣非净利润占比不断提升，利润结构发生质变，复星已由投资型药企向研发型药企成功转型，加上优质的管理，估值将大幅提升（市场偏见将逐步消除，我坚信估值能向恒瑞靠拢）。 总而言之，未来几年，业绩与估值齐飞，复星医药戴维斯双击确定性极高！
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